NSI-189: una nuova cura rigenerante per la depressione

NSI-189: una nuova cura rigenerante per la depressione?

NSI-189 è un nuovo composto innovativo ad effetto antidepressivo e nootropico, in grado di crescere nuove cellule cerebrali e rigenerare l'ippocampo. È oggi disponibile sul mercato per chiunque volesse provarlo.

Da più di trent’anni l’ipotesi monoaminergica è il modello di riferimento nella cura della depressione. Questa teoria postula che la depressione sia causata da una riduzione dei livelli di serotonina e noradrenalina nelle sinapsi. I farmaci di tipo SSRI e SNRI funzionano aumentando i livelli di questi due neurotrasmettitori, riducendo, così, i sintomi della depressione.

Ormai però sappiamo che questi farmaci sono spesso poco più efficaci del placebo e sono associati a effetti collaterali come insonnia, disfunzioni sessuali o persino il peggioramento della depressione. Ciò mostra una chiara necessità di trattamenti più efficaci, ma nessuna grande scoperta è avvenuta in questo settore dal 1987, l’anno in cui fu commercializzata la fluoxetina (Prozac).1

Le cose però stanno lentamente cambiando: uno dei più recenti farmaci sperimentali per la depressione, NSI-189, mostra anche proprietà nootropiche. In questo articolo esamineremo alcune delle affermazioni relative ai presunti benefici di NSI-189, e vi spiegheremo anche dove poter comprare questo composto sperimentale.

Cos’è l’NSI-189?

NSI-189 è un farmaco sperimentale attualmente sviluppato e studiato da Neuralstem Inc., una società di biotecnologie che produce anche cellule staminali neurali a scopo terapeutico.

NSI-189 è un composto benzilpiperazina-aminopiridina a piccola molecola che è stato scoperto in grado di stimolare la neurogenesi, ovvero la crescita di nuovi neuroni in una zona del cervello chiamata l’ippocampo. Quest’area, oltre a gestire le emozioni, è responsabile anche della formazione dei ricordi e della memoria, e quindi gli effetti nootropici dell’NSI-189 sono particolarmente interessanti.

Inoltre, è stato dimostrato che l’NSI-189 favorisce l’alleviamento della depressione e dell’ansia, e potrebbe portare a un miglioramento dell’umore e del benessere in generale.

Gli studi iniziali hanno dimostrato che l’uso di NSI-189 come trattamento per il disturbo depressivo maggiore (MDD) è promettente e sono in corso ulteriori ricerche per esplorare i suoi potenziali benefici per altre condizioni di salute mentale.

La ricerca e lo sviluppo di NSI-189 è iniziata negli anni ’90 durante gli anni della presidenza di Bill Clinton. L’amministrazione Clinton incaricò la Neuralstem di ricercare le possibilità di creare un “super soldato” che fosse in grado di rimanere sveglio e vigile per lunghi periodi di tempo.2

I ricercatori di Neuralstem ipotizzarono che un farmaco che aumentasse la neurogenesi nell’ippocampo potesse alleviare gli effetti della privazione del sonno e dell’esaurimento nervoso.

Anche se il programma governativo fu poi cancellato, la Neuralstem ha continuato la ricerca in questo campo arrivando così alla creazione dell’NSI-189.

La ricerca sull’NSI-189

La ricerca clinica sull’NSI-189 è in corso dal 2011 e la sperimentazione di fase 2 è stata completata nel luglio del 2014.3

Se gli studi clinici della fase 1 si concentrano in genere sulla ricerca del corretto intervallo di dosaggio del farmaco, che è stato inserito tra 40 e 80 mg al giorno nel trattamento del disturbo depressivo maggiore (MDD) e del declino cognitivo, quelli della fase 2 si occupano d’indagare l’attività terapeutica del potenziale farmaco, ovvero se è effettivo o meno per tale patologia.

Secondo il comunicato stampa ufficiale di Neuralstem, Inc. relativo allo studio di fase 1b, “[NSI-189] è una nuova entità chimica proprietaria che stimola la crescita di nuovi neuroni nell’ippocampo, una regione del cervello che si ritiene sia implicata nel disturbo depressivo maggiore, così come altre malattie e condizioni come la lesione cerebrale traumatica (TBI), il morbo di Alzheimer e il disturbo da stress post-traumatico (PTSD).”4

Formula chimica dell’NSI-189

Lo studio di fase 1b dell’NSI-189 è stato “uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a dosi multiple che ha valutato la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l’effetto farmacodinamico dell’NSI-189 nel trattamento nel disturbo depressivo maggiore”. Ora che il processo è stato completato, i risultati sono stati pubblicati e sembrano piuttosto promettenti.

Lo studio, condotto su 24 pazienti nel corso di 28 giorni, ha rilevato che la somministrazione di NSI-189 ha ridotto i sintomi della depressione e del declino cognitivo in modo più significativo del placebo. Il farmaco è stato ben tollerato dai soggetti e “può anche mostrare proprietà pro-cognitive associate ad aumenti della coerenza alfa prefrontale”.3

Nel 2017 e nel 2020 sono stati completati due studi di fase 2. Il primo non ha raggiunto i target di efficacia per la depressione ma il farmaco ha comunque migliorato in modo significativo la memoria (dimensione dell’effetto Cohen’s d = 1,12, p = 0,002), la memoria di lavoro (d = 0,81, p = 0,020) ed il funzionamento esecutivo (d = 0,66, p = 0,048) dei pazienti.5

Il secondo ha mostrato effetti significativi nelle persone moderatamente depresse ma non in quelli severamente depressi.5

Dagli studi si evince che il farmaco può essere una terapia sicura nella depressione maggiore in combinazione ad altre terapie farmacologiche e non.

Proprietà e benefici

Come già menzionato, i potenziali benefici del NSI-189 sono:

  • Miglioramento delle risposte comportamentali e dei sintomi della depressione.6
  • Aumento della dimensione dell’ippocampo.7
  • Può migliorare la memoria e la cognizione grazie all’aumento della neurogenesi, in particolare nei soggetti depressi.85
  • Può proteggere dalle malattie neurodegenerative: in uno studio sui topi a cui è stato somministrato il NSI-189 hanno mostrato livelli ridotti di amiloide beta, una proteina associata alla malattia di Alzheimer.9
  • È sicuro e ben tollerato negli esseri umani. Il composto è stato testato in diversi studi clinici, senza che siano stati segnalati effetti collaterali gravi.
  • Gli effetti positivi possono persistere anche dopo la cessazione del trattamento.

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Meccanismo d’azione

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) cercano di trattare la depressione aumentando i livelli di serotonina nel cervello.

Questo modello di depressione, noto come “ipotesi monoaminergica“, afferma che la depressione è causata da una carenza o da uno squilibrio di alcuni neurotrasmettitori nel paziente depresso, principalmente la serotonina. Negli ultimi anni, tuttavia, questo modello è stato drasticamente sfatato.10

Molti ricercatori e psichiatri riconoscono oggi che la depressione è più complessa di un semplice squilibrio chimico. Sono emerse nuove teorie che riconoscono come potenziali cause della depressione fattori quali i traumi emotivi, i fattori ambientali, le disfunzione dei recettori del glutammato, e l’infiammazione.

SSRI
L’efficacia dei farmaci SSRI nel lungo termine è stata messa in discussione

Queste osservazioni portano a due punti importanti: in primo luogo, la depressione è un disturbo talmente complesso che non conosciamo ancora il modo migliore per trattarlo con i farmaci.

In secondo luogo, gli SSRI possono essere in qualche modo efficaci nell’alleviare la depressione, ma non comprendiamo completamente perché funzionino in questo modo.

Poiché le cause della depressione sono ancora un territorio inesplorato, è molto importante esplorare nuovi trattamenti che funzionino in modo diverso dagli SSRI. Grazie alla sperimentazione di questi trattamenti e all’osservazione dei loro effetti, i pezzi del puzzle che compongono il quadro completo della depressione possono essere ricomposti in un modello completo.

Alcuni ricercatori, come quelli di Neuralstem, hanno notato una correlazione tra la riduzione del volume dell’ippocampo e l’aumento dell’incidenza del disturbo depressivo maggiore.11

Secondo questa teoria, NSI-189 potrebbe potenzialmente essere un rimedio per chi soffre di depressione, contribuendo alla crescita dell’ippocampo del paziente. Poiché l’ippocampo è anche strettamente associato alla memoria, NSI-189 ha anche il potenziale d’influire sulle capacità cognitive e mnemoniche.

Topografie dell’ampiezza media a 10-12 Hz che mostrano un aumento delle alte frequenze alfa nei pazienti che ricevono NSI-189 al 28° giorno. I punteggi di differenza tra le condizioni mostrano le differenze più significative tra il totale dei soggetti che ricevono NSI-189 (a sinistra) rispetto al placebo (a destra) nelle regioni temporali e parietali posteriori di sinistra.

Questo modello di depressione “ippocampale” è ancora agli inizi e NSI-189 è uno dei primi farmaci in fase di ricerca che utilizza questa specifica forma di trattamento. Sebbene sia noto che l’NSI-189 aumenti il volume dell’ippocampo, il meccanismo esatto alla base di questo effetto è ancora incerto.

Resta da stabilire se l’aumento del volume dell’ippocampo persista o meno dopo la sospensione del farmaco. Con il proseguimento della ricerca e della sperimentazione sull’NSI-189, nuove ricerche faranno luce su questo modello di depressione e la comunità medica sarà in grado di comprendere meglio la correlazione tra depressione e volume dell’ippocampo.

NSI-189 aumenta le dimensioni dell’ippocampo, un’area del cervello importante per le emozioni e la memoria

Opinioni su NSI-189

Poiché l’NSI-189 è ancora agli inizi come trattamento clinico per il MDD e i disturbi cognitivi, le opinioni ed esperienze personali di chi ha provato l’NSI-189 sono importanti per decidere se testarlo o meno.

Abbiamo quindi raccolto alcune esperienze dal web e tradotto per voi, così che possiate farvi un’idea degli effetti dell’NSI-189.

Un utente di Reddit ha raccontato la sua esperienza con NSI-189 in un post:12

Sto assumendo NSI-189 fosfato da tre settimane. Prendo 40 mg per via orale una volta al giorno. Prima lo prendevo per via sublinguale, ma ho imparato che farlo può essere controproducente a causa della possibilità che ne venga assorbito troppo. […]
Ad ogni modo, ho iniziato a esplorare questa sostanza nella speranza di contrastare la mia nebbia cerebrale cronica, la leggera depersonalizzazione, l’anedonia, la sensazione generale di annebbiamento e la lentezza cognitiva.
In particolare, ho notato un’intensificazione delle emozioni e del piacere. I primi giorni ho sentito l’inclinazione a piangere per ogni emozione positiva. Mi sembrava ridicolo, ma la situazione si è per lo più stabilizzata. Anche se sono solo a tre settimane di distanza, ho notato che sono più incline a guardare avanti ai progetti. Sono più veloce a ridere e a socializzare.
Prima di NSI-189, ogni emozione che provavo sembrava solo un rumore di fondo. Ora tutte le mie emozioni sono più genuine, come se fossero in primo piano nel mio cervello. Quando provo ansia, non mi sento più così dissociato da essa. Quando provo gioia, tende a durare più a lungo. Anche se queste nuove prospettive mi spaventano, accolgo con piacere il cambiamento. Anche il mio stato d’animo predefinito tende a essere leggermente più allegro.
Ammetto di essere più guidata dalle mie emozioni di quanto non lo sia stata negli ultimi anni, e mi ci trovo benissimo. Non consiglio d’innamorarsi mentre si assume questa sostanza. Tuttavia, questa sostanza mi sta avvicinando ai miei sentimenti interiori persi da tempo. Gli effetti non sono perfetti e spesso sento ancora quella fastidiosa foschia (cioè nebbia cerebrale/sensazione di ottundimento/qualsiasi altro sintomo ambiguo), ma spero che i miei problemi mentali continuino a migliorare man mano che continuo a prenderla. Ho sicuramente fatto dei passi avanti.
È interessante notare che ho notato che riesco a “sentire” meglio gli effetti dei nootropi anche quando assumo questo farmaco. La caffeina ha un effetto molto più profondo su di me (paragonabile a quando ho iniziato a usarla) e gli effetti della tianeptina sono potenti come sempre. Anche in questo caso, ritengo che ciò sia più indicativo della capacità dell’NSI-189 di farvi sentire e meno della sua capacità di ridurre la tolleranza.
Infine, oserei dire che sono un po’ più lucido mentalmente e meno propenso a sperimentare il “disordine” quando vado a parlare.
Per quanto riguarda gli effetti collaterali, avverto solo un lieve tremolio (quasi un tic) direttamente dietro la metà interna del sopracciglio destro. A parte questo, nessun mal di testa. Potrei avere una lieve riduzione del desiderio sessuale, ma niente di preoccupante.
Nel complesso, non vedo l’ora di continuare a prendere questo farmaco per un po’. I miei sintomi mentali non sono affatto scomparsi, ma vedo abbastanza benefici per continuare. Come molte persone che provano un composto poco studiato destinato alla depressione, sento di avere poco da perdere.

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Questa invece è l’esperienza di un altro utente di reddit:13

Personalmente, ho trovato molto utile l’NSI-189. Prendo 50 mg di freebase una volta al giorno al mattino. Gli effetti acuti per me sono una leggera ondata di calma, un miglioramento della memoria a lungo termine e un notevole miglioramento della vista.
Il miglioramento della vista, come ha detto un altro redditor, è come se la mia visione fosse “ingrandita” del 5%, come se avessi un campo visivo leggermente più ampio. Il miglioramento della memoria è il punto forte di questa sostanza. Mi ritrovo ad avere una memoria vivida di ricordi che risalgono all’età di una sola cifra. Questo mi ha anche permesso di ricordare i momenti in cui ho incontrato alcune delle stesse difficoltà che ho ancora oggi e come le ho affrontate: mi sento meglio equipaggiato per affrontarle grazie a una migliore memoria di ciò che ha funzionato e non ha funzionato in passato.
Per quanto riguarda gli effetti collaterali, le emozioni infantili sono piuttosto forti. Questo è sia positivo che negativo. Il lato positivo è che il senso di meraviglia che proviamo da bambini si è ripresentato, mentre il lato negativo sono le risposte emotive iniziali un po’ immature. Per esempio, la gelosia, a un livello molto infantile. Non è debilitante, ma è qualcosa di cui tenere conto.
A proposito di essere consapevoli, è diventato molto più facile praticare la meditazione mindfulness e memorizzare a lungo termine le esperienze che ho acquisito attraverso di essa. […]

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Come assumerlo

L’NSI-189 è venduto sotto forma di sale fosfato o base libera (freebase).

Negli studi clinici viene utilizzato il sale fosfato, tuttavia secondo l’esperienza di chi ha provato entrambi, non c’è differenza sostanziale di effetto tra il fosfato e il freebase.

Per quanto riguarda la posologia, negli studi scientifici l’NSI-189 viene assunto una volta al giorno in una dose di 40 o 80 mg. Tuttavia secondo le esperienze raccolte dal web, anche dosi minori come 20 mg sono efficaci.

La particolarità dell’NSI-189 è che non va assunto indefinitamente, ma in cicli di 28 giorni. Chi l’ha provato afferma che basta anche un singolo ciclo della sostanza, e che gli effetti benefici durano nel tempo.

Controindicazioni

Dagli studi non sono emersi controindicazioni o effetti collaterali particolari.

Alcuni utilizzatori tuttavia notano un effetto stimolante dell’NSI-189, quindi vanno evitate dosi troppo elevate se si soffre di ansia.

Conclusioni

Se NSI-189 si rivelerà un trattamento efficace per il disturbo depressivo maggiore, potrebbe avere un impatto potenzialmente importante sulla direzione dei farmaci per la depressione nei prossimi anni. La lunga predominanza dei farmaci SSRI nel trattamento della depressione ha lasciato molti a chiedersi quanto tempo ancora ci vorrà prima che si verifichi la prossima importante svolta nel trattamento della depressione.

Un farmaco innovativo come l’NSI-189 potrebbe essere la risposta e gli studi sull’NSI-189 ci danno anche un’utile visione delle correlazioni tra depressione, volume dell’ippocampo e cognizione. Con l’avanzare del XXI secolo, la comunità scientifica continuerà senza dubbio a mappare con maggiore precisione il territorio della mente umana.

Fonti

  1. Comparison of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)
  2. A Better Pill to Swallow
  3. Multiple-Dose Pharmacokinetics (PK), and Pharmacodynamic (PD) Effect of NSI-189 Phosphate in Depression Patient Subjects
  4. FDA Approves Neuralstem To Treat Final Cohort In NSI-189 Phase Ib Trial In Major Depressive Disorder – Apr 22, 2013
  5. NSI-189 phosphate, a novel neurogenic compound, selectively benefits moderately depressed patients: A post-hoc analysis of a phase 2 study of major depressive disorder (2020)
  6. Neuralstem NSI-189 Abstract Teases At Potential Greatness
  7. A Phase 1B, randomized, double blind, placebo controlled, multiple-dose escalation study of NSI-189 phosphate, a neurogenic compound, in depressed patients (2016)
  8. A phase 2, double-blind, placebo-controlled study of NSI-189 phosphate, a neurogenic compound, among outpatients with major depressive disorder (2019)
  9. Effect of the Neurogenic Molecule NSI-189 on indices of cognition in an APP/Tau mouse model of Alzheimer’s disease. (2019)
  10. The discrediting of the monoamine hypothesis (2012)
  11. Reduced hippocampal volume correlates with executive dysfunctioning in major depression (2006)
  12. NSI-189 Experience : Nootropics
  13. NSI-189 Experience : Nootropics

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