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6 integratori e farmaci per vivere a lungo

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Antiaging
6 integratori e farmaci per vivere a lungo

Dopo i bitcoin e i libri per l’automiglioramento torniamo a parlare di cose più pratiche, ovvero l’estensione della vita (o life extension, se preferite). Un noto gruppo britpop degli anni 90 cantava “you and I were gonna live forever“. Tralasciando questa simpatica iperbole, la verità è che viviamo in un periodo fantastico per la ricerca scientifica e il biohacking: al giorno d’oggi chiunque può sviluppare una stack efficace che migliori le proprie capacità cognitive e l’aspettativa di vita; tutte le informazioni e le sostanze necessarie si trovano infatti in rete a portata di click. A tal proposito, una delle materie scientifiche che sta letteralmente esplodendo negli ultimi anni è la gerontologia, ovvero lo studio delle sostanze che riducono i danni e le malattie causate dall’invecchiamento.

Alcune delle sostanze che menzionerò in questo articolo non sono strettamente legate alla life extension in senso stretto, ma possono comunque aumentare la longevità in modo indiretto. Parlo, ad esempio, della chemoprevention (o chemoprevenzione), l’uso, cioè, di particolari integratori e farmaci per la prevenzione dei tumori. Uno degli aspetti critici di molte stack di life extension è che si occupano esclusivamente del limitare o ridurre i danni dell’invecchiamento cellulare, senza considerare che al giorno d’oggi una delle prime cause di morte è il cancro, e non la vecchiaia. Per questo motivo ritengo che ogni stack per l’estensione della vita dovrebbe contenere sia sostanze che riducono la senescenza cellulare sia sostanze ad effetto chemopreventivo e antineoplastico.

Infine prima di cominciare lasciatemi dire che è fondamentale iniziare il prima possibile ad utilizzare delle sostanze di anti-aging (idealmente intorno ai 25 anni) se si vuole ottenere dei benefici reali. Non aspettate di raggiungere i 40 o i 50 per cominciare ad occuparvi della vostra salute perché allora sarà troppo tardi. Arrivati a quell’età avrete accumulato già dei sostanziali danni cellulari (e potenzialmente delle cellule cancerogene), così come una significativa perdita della dimensione dei vostri telomeri, anche se non ne accusate ancora i sintomi. Per vivere a lungo è necessario agire preventivamente quando il pensiero della morte neanche vi sfiora.

Attenzione! Non sono un medico e non vi sto consigliando di iniziare a far uso di questi farmaci. Il mio scopo ultimo è quello di attirare l’attenzione su alcune sostanze che potrebbero essere interessanti per la ricerca gerontologica. I farmaci menzionati in questo articolo sono relativamente sicuri, ma vanno assunti sotto osservazione del vostro medico curante. Non è detto, poi, che tutte le sostanze qui menzionate siano adatte al vostro caso. Assicuratevi sempre di parlare con il vostro medico prima di assumere nuovi farmaci e controllate che non vi siano interazioni con i farmaci che già assumete.

Selenito di sodio

Selenito di sodioIl selenio nella sua forma inorganica, il selenito di sodio, è attualmente considerato una delle sostanze più interessanti sia per la chemoprevenzione, sia come integratore complementare alla chemoterapia.[1][2][3]

Sebbene il meccanismo di azione non sia ancora molto chiaro, i ricercatori ritengono che alla base del meccanismo anticancro del selenio vi sia la sua abilità di causare danno ossidativo ai tioli[4] e i gruppi sulfidrile[5], inibendo così la formazione della parafibromina[6], una sostanza che agisce come barriera protettiva per le cellule cancerogene, proteggendole dal sistema immunitario. Inibendo la formazione di queste sostanze il selenio rende le cellule tumorali sensibili alla distruzione da parte del sistema immunitario.[7] Il selenio è inoltre in grado di inibire l’angiogenesi (la formazione di vasi sanguigni che dirottano i nutrienti dalle cellule sane verso le cellule cancerogene)[8] e può attivare le molecole Natural Killer.[9]

Quando si integra il selenio è importante che si scelga il selenito di sodio e non la seleniometionina (anche nota come selenio organico) che non ha gli stessi effetti anticancro.[10][11] Ciò è un bene in quanto il selenito è generalmente più economico della selenometionina, tuttavia assicuratevi che sull’etichetta sia scritto “selenito di sodio”, “sodium selenite” o “sodium selenite anhydrous” tra gli ingredienti prima di acquistare un integratore di selenio. Concludiamo dicendo che lo zinco aumenta l’assorbimento del selenio, e viceversa[12], quindi se già integrate lo zinco è una buona idea assumerli insieme.

Telmisartan

Telmisartan per l'estensione della vitaIl telmisartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II (questa tipologia di farmaci sono anche noti come sartani). È un farmaco utilizzato nel trattamento dell’insufficienza cardiaca e dell’ipertensione.[13] Gli antagonisti dell’angiotensina furono sviluppati negli anni 90 in risposta agli ACE inibitori, dei farmaci che riducono i livelli di angiotensina II inibendo un’enzima che converte l’angiotensina I in angiotensina II. Questo meccanismo di azione è meno selettivo, e provoca gli effetti collaterali comunemente associati agli ACE inibitori, come la tosse,  l’ipercalemia, il mal di testa e la sensazione di stanchezza. I sartani inibiscono direttamente il recettore dell’angiotensina II e sono quindi molto più selettivi degli ACE inibitori, e quasi del tutto esenti da effetti collaterali. Per questo motivo sono normalmente prescritti alle persone con problemi di insufficienza cardiaca e ipertensione che non tollerano gli ACE inibitori.

Ma cos’è questa angiotensina? L’angiotensina è una sostanza prodotta dal corpo che ha un potente effetto vasocostrittore[14], di conseguenza restringe i vasi sanguigni provocando ipertensione. Ma gli effetti negativi sulla circolazione non si fermano qui, l’angiotensina infatti promuove il rilascio di aldosterone dalla corteccia surrenale. L’aldosterone è un mineralocorticoide, un ormone che regola i livelli di sodio e potassio. Alti livelli di aldosterone provocano ritenzione dei fluidi impedendo la circolazione, e sono tra le principali cause dell’insufficienza cardiaca, insieme al colesterolo alto e la calcificazione delle arterie.

Tuttavia il farmaco non sarebbe interessante per la terapia anti-aging se fosse solo questo l’effetto benefico: dopo tutto, perché prendere un farmaco contro l’ipertensione se ho un cuore sano? Il segreto del telmisartan riguarda i suoi effetti su un recettore noto come PPAR gamma (PPAR-δ). Questo recettore ha un importante ruolo nel metabolismo, tanto da essere diventato uno dei target preferiti nel bodybuilding. Il telmisartan agisce come agonista parziale del PPAR-δ; in uno studio[15] i ricercatori somministrarono il telmisartan per un certo periodo di tempo a dei topi da laboratorio. I ricercatori scoprirono che i topi a cui avevano somministrato il farmaco erano più magri, avevano una maggiore resistenza alla corsa e possedevano delle fibre muscolari più sviluppate, e tutto questo senza esser mai stati sottoposti ad alcun esercizio fisico.[16]. Il telmisartan, attivando il PPAR-δ, migliora il metabolismo dei carboidrati e dei grassi[17], migliora il consumo di energia, riduce l’adipogenesi, previene l’obesità e l’aumento di peso[18], riduce i trigliceridi[19], migliora la resistenza insulinica[20] (il pioglitazione, un agonista totale del PPAR-δ, è un farmaco antidiabetico), riduce l’infiammazione[21] ed è neuroprotettivo.[22]

Montelukast

Montelukast per l'estensione della vitaIl montelukast è un inibitore del 5-lipossigenasi, un’enzima che converte gli acidi grassi in leucotrieni. I leucotrieni sono sostanze infiammatorie prodotte dal metabolismo degli acidi grassi omega 6 e 9. Queste sostanze restringono le vie respiratorie causando, tra le altre cose, asma e allergie stagionali. Il montelukast è utilizzato quindi come farmaco antiasmatico in aggiunta ai classici beta agonisti. Il farmaco è talmente sicuro da essere utilizzato nei bambini che soffrono di asma (alla dose più bassa, 5 mg).

Tuttavia a noi non interessa tanto il suo effetto antiasmatico, ma il suo enorme potenziale anti-infiammatorio. I leucotrieni infatti non si limitano a causare l’asma, ma hanno un ruolo importante in quasi tutte le malattie infiammatorie, tra cui l’arterosclerosi, l’artrite reumatoide, l’acne, il morbo di Crohn, la rettocolite ulcerosa e varie malattie autoimmuni.[23] Vari studi hanno mostrato come l’infiammazione acceleri l’invecchiamento[24], e il montelukast è uno dei pochi anti-infiammatori che è possibile assumere a lungo termine senza preoccuparsi degli effetti collaterali associati agli anti-infiammatori più tradizionali, i FANS (ibuprofene, nimesulide ecc). Il montelukast ha poi un significativo effetto chemopreventivo nei confronti del cancro ai polmoni[25] e la combinazione del suo effetto antiasmatico e chemopreventivo la rende una sostanza molto interessante per i fumatori.

Uno studio ha scoperto che il montelukast ringiovanisce le cellule cerebrali dei ratti in età avanzata in modo comparabile a quelle di un ratto d’età giovane.[26]. Secondo i ricercatori il montelukast riduce la neuroinfiammazione, aumenta la neurogenesi ippocampale e migliora la memoria e l’apprendimento degli animali in età avanzata, lo ritengono per questo uno dei farmaci più interessanti per il trattamento della demenza. Due anni dopo la pubblicazione di questo studio, nel 2017, un gruppo di ricercatori testò il montelukast in sei pazienti anziani che soffrivano di problemi di memoria e/o demenza.[27] Tutti i pazienti ebbero dei significativi miglioramenti nei test sulla memoria, tuttavia va detto che la dose utilizzata era di 80 mg, una dose significativamente superiore ai 10 mg tipicamente prescritti per l’asma.

In aggiunta a tutto ciò, il montelukast ha dimostrato di essere un trattamento efficace per l’apnea notturna[28] e può migliorare la qualità del sonno in coloro che soffrono di problemi di respirazione. Va detto tuttavia che alcune persone non tollerano il montelukast se assunto la sera e preferiscono prenderlo la mattina.

IP6 e Inositolo

IP6Il myo-inositolo (meglio noto come inositolo) e l’inositolo esafosfato (meglio noto come IP6 e acido fitico) sono due sostanze chemopreventive, con innumerevoli studi alle spalle che confermano i loro effetti anticancro.[29] Da qui in avanti chiamerò “inositolo” il myo-inositolo e “IP6” l’inositolo esafosfato, in quanto questi sono generalmente i termini più utilizzati.

La ricerca su queste due sostanze va avanti già da diverso tempo, e la combinazione di IP6 e inositolo è già utilizzata da alcune cliniche in modo complementare alla chemioterapia per il cancro al seno.[30] Gli studi dimostrano che l’IP6 (o la combinazione di IP6 e inositolo) ha un ruolo nella prevenzione e nel trattamento del cancro al colon[31], il cancro alla prostata[32], il cancro al seno[33], il melanoma[34], il cancro al pancreas[35] e il cancro al fegato[36][37] Nel 2006 inoltre uno studio phase I ha testato l’inositolo nella chemoprevenzione di 26 fumatori con displasia bronchiale alla dose di 18 g al giorno per 3 mesi.[38] Sebbene sia impossibile stabilire un effetto anticancro in un periodo così breve, dallo studio si evince che l’inositolo ha avuto un effetto statisticamente significativo di riduzione della pressione sanguigna.[39]

Oltre a prevenire il cancro, sia l’inositolo che l’IP6 riducono i grassi a livello del fegato.[40] L’IP6 è contenuto in piccole quantità nei cereali (e quindi pane, pasta ecc) ed è ritenuto uno dei motivi per cui il consumo di cereali, in particolare quelli integrali, è associato a un ridotto rischio di cancro al colon.[41] Sia l’inositolo che l’IP6 hanno effetti anticancro e secondo gli studi la combinazione delle due sostanze produce effetti molto superiori alle singole sostanze.[42] Ad ogni modo, dato che assumere entrambe le forme è abbastanza costoso (soprattutto perché l’inositolo è poco assorbito e va assunto in grandi quantità), consiglio, tra i due, di assumere l’IP6, che richiede dosi molto più basse e può essere comodamente assunto in capsule.

L’IP6 è inoltre una potente sostanze chelante, cioè riduce l’assorbimento del ferro e di altri minerali. Va quindi assunto a stomaco vuoto, preferibilmente la sera prima di coricarsi.
L’inositolo come detto è poco assorbito, perciò spesso provoca attacchi di diarrea, specialmente all’inizio della terapia. Il mio consiglio è quello di assumere l’IP6, ma se proprio vi interessa l’inositolo prendete dosi singole non superiori ai 2 g al giorno, assumendolo 2-3 volte al giorno per raggiungere la dose desiderata (non inferiore ai 6 g).

Metformina

Metformina estensione della vitaAnalizziamo ora la sostanza più famosa nel campo della life extension: la metformina. Ho già scritto un lungo articolo in passato sui benefici della metformina, ma era in inglese, quindi proverò a riassumere i benefici di questa sostanza cercando di essere il più conciso possibile.

La metformina è un farmaco antidiabetico, tuttavia ha il vantaggio di poter essere utilizzata anche dai non diabetici in quanto non causa ipoglicemia (a meno che non assumiate dosi altissime). La storia della metformina come trattamento anti-aging nasce da ricerce longitudinali in cui si testava l’efficacia della metformina nel lungo periodo. Da queste ricerche emere che i diabetici che assumevano metformina erano più in salute e vivevano mediamente più a lungo dei non diabetici. Questi risultati eclatanti hanno motivato i ricercatori a studiare l’effetto della metformina negli animali in età avanzata, scoprendo così l’effetto anti-aging della metformina.

Nel 2003, i ricercatori alla Biomarker Pharmaceuticals in California studiarono gli effetti della metformina sul processo di invecchiamento e l’aspettativa di vita. I ricercatori scoprirono che la metformina imita gli effetti della restrizione calorica. La restrizione calorica (CR) consiste nel ridurre il consumo di calorie tra il 20-40%, alternando tra periodi di restrizione calorica e periodi di alimentazione normale, in modo ciclico e ripetuto nel tempo. Questo metodo aumenta la longevità, come è stato confermato più e più volte da studi scientifici su animali[43][44] ed esseri umani[45][46] (sebbene per ovvi motivi sia difficile da testare negli esseri umani, in quanto bisognerebbe trovare due gruppi simili e tenerli d’occhio per tutta la durata del trattamento e oltre). I ricercatori testarono la metformina sui topi comparandola alla CR e scoprirono che la metformina causava un cambio dell’espressione dei geni che era identico a quello provocato dalla restrizione calorica. Questo effetto ha il potenziale di estendere la vita degli animali del 20%, che non sembra tanto ma lo è, dato che nessuna sostanza si è mai avvicinata ad un numero del genere. La metformina è il primo farmaco in grado di imitare gli effetti della restrizione calorica senza necessitare delle pesanti limitazioni sulla dieta imposte dalla CR.[47]

La metformina ha anche dei potenti effetto chemopreventivi. Uno studio publicato sull’AGING Journal ha mostrato che i topi trattati con la metformina a partire da quando erano giovani vivevano più a lungo e avevano meno tumori. Questi effetti non erano visti nei topi in età avanzata che non erano stati trattati con la metformina.[48] È importante quindi iniziare il trattamento con la metformina il prima possibile, entro i 30 anni massimo.

Ci sono stati vari studi su animali riguardo l’effetto chemopreventivo e antineoplastico della metformina. Vari dosi e modi di assunzione sono stati testati. Nella maggioranza dei casi (86%) il trattamento con la metformina ha provocato un inibizione della carcinogenesi.[49] Nessun caso di aumento di casi di cancro si è mai presentato. I meccanismi dell’attività chemopreventiva della metformina sono vari, tra cui l’attivazione dell’AMPK[50], l’aberrazione del metabolismo energetico[51], l’arresto del ciclo cellulare[52], l’apoptosi[53] e l’induzione dell’autofagia[54], e l’inibizione dei recettori mTOR.[55]

Metilfolato (5-MTHF)

MetilfolatoConcludiamo con una raccomandazione più specifica, si rivolge infatti agli individui che hanno (o sospettano di avere) la mutazione MTHFR. Generalmente questa mutazione viene scoperta tramite test genetici (per esempio 23andme) o perché si trovano dei livelli elevati di omocisteina a seguito di analisi del sangue. La metilentetraidrofolato reduttasi, o MTHFR, è un enzima che ha un importante ruolo nel ciclo metile, in quanto ricicla (tra le altre cose) l’omocisteina. Alti livelli di omocisteina causano infiammazione dei vasi sanguigni, provocando arterosclerosi e ischemia. L’MTHFR ha anche il ruolo di convertire l’acido folico nella sua forma attiva, il 5-MTHF, meglio noto come metilfolato.

Secondo vari studi statistici sono proprio gli individui di origine mediterranea e ispanica ad avere il più alto tasso di mutazioni MTHFR[56]. È quindi una buona idea integrare sia il metilfolato che la vitamina B12 (sono infatti entrambe necessarie per riciclare l’omocisteina). Se avete già assunto le vitamine del gruppo B in passato, probabilmente vi sarete chiesti perché sto parlando del metilfolato e non del più comune acido folico: questo perché, come detto in precedenza, il MTHFR converte l’acido folico in metilfolato, perciò chi ha questa mutazione non può assorbire l’acido folico (meno del 5-10% è biodisponibile). L’unica sostanza da integrare è quindi il metilfolato, né l’acido folico, né l’acido folinico.

Potete trovare vari integratori di metilfolato cercando “5-MTHF”, “metilfolato” o “metafolin” su un qualsiasi shop di integratori. In base alla mia esperienza consiglio il B-Right della Jarrows, che oltre al metilfolato contiene tutte le vitamine del gruppo B nella loro forma biodisponibile, l’Optimized Folate della Life Extension, e il Solgar Folate da 400 o 800 mcg (controllate che sia scritto “Metafolin” sulla scatola). Questi integratori (e in generale tutti gli integratori di metilfolato) sono abbastanza costosi, tuttavia non è necessario assumerli ogni giorno ma potete anche prenderli a giorni alterni.  Esiste infine una versione farmaceutica del metilfolato, il Prefolin, un integratore che potete acquistare in farmacia, ma che sconsiglio in quanto ha un costo esorbitante.

La mia stack

Mattina, dopo colazione

  • Telmisartan – 40 mg
  • Selenito di sodio – 200 mcg + Zinco picolinato – 15 mg
  • Metilfolato – 400 mcg (a giorni alterni)

Commento: il telmisartan l’ho assunto per molto tempo a 80 mg, adesso ho ridotto a 40 mg per lasciarmi un pò di spazio di manovra nel caso dovessi avere reali problemi di ipertensione in futuro. Ad ogni modo non ho mai avuto nessun effetto collaterale neanche alle dosi più alte. Riguardo il selenio, per risparmiare ed evitare di assumere troppe cose insieme (perché sicuramente vi dimenticherete di prendere qualcosa) consiglio un integratore che combini il selenio e lo zinco, ovviamente assicuratevi che usi il selenito di sodio e che lo zinco sia in forma organica (no ossido di zinco). Personalmente consiglio le compresse della Oxford Vitality che hanno i dosaggi sopra menzionati (sono quelle che assumo al momento). Compratene abbastanza per stare apposto almeno un anno, ma non più di 500 alla volta in quanto scadono. Il metilfolato lo assumo a giorni alterni, utilizzo il Jarrows B-Right che assunto in questa maniera mi dura quasi un anno, ma è un pò costosetto quindi a volte cambio con altri integratori simili (ne ho menzionati un paio nella sezione sul metilfolato).

Sera, prima di coricarsi

  • Montelukast – 10 mg
  • IP6 – 500 mg

Commento: iniziai ad assumere il montelukast inizialmente perché fumatore (pesante) in una famiglia di asmatici, cercavo una sostanza che mi proteggesse dal cancro ai polmoni e mi facesse respirare meglio. Adesso ho smesso di fumare ma continuo ad assumere il montelukast. Lo ritengo un farmaco fantastico, e non mi ha mai provocato alcun effetto collaterale (sembra che il montelukast provochi o peggiori la depressione in una ristretta cerchia di persone, ma onestamente non ho mai notato una cosa del genere. È possibile, ma questa è solo una mia supposizione, che il montelukast renda più evidente uno squilibrio nel rapporto tra omega 3 e 6 provocato da una cattiva dieta). Sull’IP6 c’è poco da dire, è importante assumerlo a stomaco vuoto in quanto inibisce l’assorbimento dei minerali. Cercate sempre di assumere almeno una sostanza chemopreventiva alla volta, e una volta che avete deciso che sostanze assumere, continuate a prenderle indefinitivamente, non cambiate continuamente sostanze altrimenti non servirà a nulla.

Fonti   [ + ]

1, 5, 6, 11.Sodium Selenite as an Anticancer Agent. (2017)
2.Chemical form of selenium, critical metabolites, and cancer prevention. (1991)
3.The anticancer effects of sodium selenite and selenomethionine on human colorectal carcinoma cell lines in nude mice. (2009)
4, 7, 8, 9.Rationale for the treatment of cancer with sodium selenite. (2005)
10.Tissue selenium levels in selenium-supplemented rats and their relevance in mammary cancer protection. (1989)
12.Zinc-selenium interaction in the rat. (1988)
13.A Review of Telmisartan in the Treatment of Hypertension: Blood Pressure Control in the Early Morning Hours (2006)
14.Vascular mechanisms involved in angiotensin II-induced venoconstriction in hypertensive rats (2011)
15, 16.Angiotensin II receptor blocker telmisartan enhances running endurance of skeletal muscle through activation of the PPAR-δ/AMPK pathway. (2011)
17.PPAR gamma and human metabolic disease. (2006)
18.Telmisartan prevents weight gain and obesity through activation of peroxisome proliferator-activated receptor-delta-dependent pathways. (2010
19.Telmisartan – killing two birds with one stone. (2004)
20.A meta-analysis of randomized trials of telmisartan versus active controls for insulin resistance in hypertensive patients. (2014)
21.Anti-inflammatory activity of telmisartan in rat models of experimentally-induced chronic inflammation: Comparative study with dexamethasone (2010)
22.Telmisartan directly ameliorates the neuronal inflammatory response to IL-1β partly through the JNK/c-Jun and NADPH oxidase pathways (2012)
23.Lipoxygenase and leukotriene pathways: biochemistry, biology, and roles in disease. (2011)
24.Chronic Inflammation: Accelerator of Biological Aging (2016)
25.Montelukast Induces Apoptosis-Inducing Factor-Mediated Cell Death of Lung Cancer Cells. (2017)
26.Structural and functional rejuvenation of the aged brain by an approved anti-asthmatic drug (2015)
27.Case Series Using Montelukast in Patients with Memory Loss and Dementia (2017)
28.Montelukast for Sleep Apnea: A Review of the Clinical Effectiveness, Cost Effectiveness, and Guidelines (2014)
29.Protection against cancer by dietary IP6 and inositol. (2006)
30.Efficacy of IP6 + inositol in the treatment of breast cancer patients receiving chemotherapy: prospective, randomized, pilot clinical study. (2010)
31.Inositol hexaphosphate suppresses growth and induces apoptosis in HT-29 colorectal cancer cells in culture: PI3K/Akt pathway as a potential target (2015)
32.Prostate cancer and inositol hexaphosphate: efficacy and mechanisms. (2005)
33.Mammary tumor inhibition by IP6: a review. (1999)
34.ANTIPROLIFERATIVE EFFECT OF INOSITOL HEXAPHOSPHATE ON HUMAN SKIN MELANOMA CELLS IN VITRO. (2015)
35.Inositol hexaphosphate (IP6): a novel treatment for pancreatic cancer. (2005)
36.IP6 in treatment of liver cancer. I. IP6 inhibits growth and reverses transformed phenotype in HepG2 human liver cancer cell line. (1998)
37.IP6 in treatment of liver cancer. II. Intra-tumoral injection of IP6 regresses pre-existing human liver cancer xenotransplanted in nude mice. (1998)
38, 39.A phase I study of myo-inositol for lung cancer chemoprevention. (2006)
40.Hypolipidemic action of phytic acid (IP6): prevention of fatty liver. (1999)
41.Dietary fibre, whole grains, and risk of colorectal cancer: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. (2011)
42.Cancer inhibition by inositol hexaphosphate (IP6) and inositol: from laboratory to clinic. (2003)
43.The effect of retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate body size. (1935)
44.Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys. (2014)
45.Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy Phase 2 (CALERIE Phase 2) screening and recruitment: methods and results. (2013)
46.A 2-Year Randomized Controlled Trial of Human Caloric Restriction: Feasibility and Effects on Predictors of Health Span and Longevity. (2015)
47.“BioMarker Pharmaceuticals Develops Anti-Aging Therapy” PRNewswire, April 23, 2003
48.If started early in life, metformin treatment increases life span and postpones tumors in female SHR mice. (2011)
49.Metformin for cancer and aging prevention: is it a time to make the long story short? (2015)
50, 51, 52, 53, 54.Metformin: A Novel but Controversial Drug in Cancer Prevention and Treatment. (2015)
55.Mechanism of Metformin-dependent Inhibition of mTOR and Ras Activity in Pancreatic Cancer: Role of Sp Transcription Factors (2014)
56.Worldwide distribution of a common methylenetetrahydrofolate reductase mutation. (1998)

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